肥皂水

配体控制的羧酸脱氢反应:把常见、廉价化学品转化为复杂、高值化学品

脂肪酸类化合物是一类简单、廉价的有机化合物,从洗涤剂到植物油,应用非常广泛。如何将脂肪酸从廉价的肥皂水转化为高附加值化学物成为目前研究中的挑战。

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烷烃链脱氢化反应在合成一些工业化学品及原材料时是一个非常有用的反应。目前人们开发了很多类型的反应来实现烷烃的脱氢化制备烯烃。例如,硒氧化物和亚砜中间体的同步消除反应、高价碘试剂、电化学反应等等。目前被广泛研究的一种脱氢催化途径是从酮形成 Pd(II) 烯醇化物,随后消除 β-氢得到烯酮产物。但是这种方法中使用的原料,支化羧酸的制备有时非常困难。因此,需要通过亚甲基 C-H 活化开发一种互补的脱氢方法,可以绕过烯醇化学的限制。然而,在不引入外源导向基团的情况下,通过 C-H 活化开发合成有用的脱氢反应面临两个挑战:1)激活亚甲基C-H键的难度以及2)烯烃的产物抑制或过度反应。

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为此,在前人研究工作的基础上,美国斯克里普斯研究所的余金权教授团队报道了两类吡啶-吡啶酮配体,它们能够通过钯催化的 β-亚甲基 C-H 活化羧酸来进行不同的脱氢反应,从而直接合成 α, β-不饱和羧酸或 γ-亚烷基丁烯内酯。该工作以题为“Ligand-controlled divergent dehydrogenative reactions of carboxylic acids via C–H activation”发表在《Science》上。第一作者为博士生Wang Zhen南京大学校友),博士后Hu Liang湖南大学校友)。

余金权教授在接受采访时表示:“这些反应将成为制造复杂分子的通用工具,而且由于它们使用简单的氧分子驱动催化循环,因此它们有可能应用于大规模制造,有可能使化学产品更便宜、更容易开发。特别是制药行业,目前已经开始使用新反应来发现新药。”

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图1. 工作示意图

配体结构及反应条件摸索】

通过对多种吡啶酮配体的筛选,作者发现在使用醋酸钯作为金属中心时,萘啶-2-吡啶酮配体L8用于催化烷基脱氢的产率可以达到71%。通过氘交换实验,作者证明了在使用L8作为配体时,可以抑制金属中心继续活化生成的烯烃C(sp2)-H键。因此有效防止了烯烃的过度反应,在克服上面提到的第一个挑战的情况下也克服了第二个挑战。通过DFT计算,作者发现配体L8能够与金属形成五元环的配合物,相对于六元环的配合物,前者的咬合角更小,为78.7°,六元环的咬合角为88.2°。更小的咬合角可以抑制金属对sp2C-H键的活化。同时作者发现,使用叔戊醇作为共溶剂,可以使Pd的负载从10%降低到4%,并且对于己酸脱氢制备2-己烯酸,产率可以达到81%。

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图2. 饱和脂肪酸脱氢条件及底物筛选

底物扩展】

除了简单的丙酸,作者继续尝试了大量具有不同结构但都具有β-亚甲基C-H键的羧酸底物。实验结果表明,对于简单的线性脂肪羧酸,例如丁酸、4-甲基辛酸等可以以大于75%的收率得到α,β-不饱和酸,得到的产物绝大部分都是E-构型的异构体。具有环烷基取代基的羧酸例如2g2k也可以以最高87%的收率得到不饱和产物。含有NBoc或者NTs的产物也可以以较好的收率得到烯烃,例如2l2m。表明这一反应具有较好的官能团兼容性。对于带有卤代芳基的产物例如2r2s,带有硫醚的底物例如2t,也能以60%以上的收率得到烯烃。此外,该反应还能容忍例如吡啶等官能团。对于在羧基α位带有一个取代基的支化羧酸例如2z,也能以较高收率得到相应的烯烃。值得一提的是,对于同时带有酮羰基以及羧酸的底物,该反应显示了较好的选择性,只能脱掉羧酸α和β位的氢。对于氧化剂,除了可以使用碳酸银,还可以使用价格更为便宜的叔丁基过氧化氢或者高压氧气。

【丁烯酸内酯的形成】

尽管研究人员已经使用五元环鳌合的配体实现了烷基脱氢。但是作者想知道是否可以使用六元环的配合物实现对生成的烯烃的进一步衍生化。这样就可以实现在一锅反应中对脱氢产生的不饱和羧酸进行后修饰的级联反应。作者发现,如果使用溴代炔作为偶联伙伴来形成复杂的 γ-亚烷基丁烯内酯,则可能发生级联反应。由于天然产物和生物活性分子中丁烯内酯的普遍存在,用于构建这种骨架的合成方法的开发已经持续了几十年。但是,目前现有的方法基本都是基于传统的逆合成方法的多个合成步骤。使用该工作中的方法则可以实现基于脂肪族羧酸的非常规 C-H 脱氢炔化-环化级联反应实现对于复杂的 γ-亚烷基丁烯内酯骨架的简便构建。

作者通过筛选,选择了两种可以与金属鳌合成六元环的双齿配体L33L39。这两种配体可以实现以68%和57%的收率得到γ-亚烷基丁烯内酯5a。通过大量底物类型的尝试,作者进一步扩展了该方法的底物适用性。实验结果发现对于不同取代位置例如羧基的α位取代或者β位取代,不同的取代基类型例如环状取代基,饱和取代基或者不饱和取代基等等,均可以取得较好的收率。此外,这种方法对于很多复杂结构例如药物舍曲司特骨架的合成都可以很好的适配。

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图3. 级联反应合成γ-亚烷基丁烯内酯

总结,该工作首先筛选了一种五元鳌合的双齿吡啶-吡啶酮配体,克服了羧酸α位与β位脱氢过程中C-H活化难题以及产生不饱和羧酸后烯烃sp2C-H的过度反应问题。随后,基于烯烃过度反应的思路,作者使用六元环双齿配体以及溴代炔作为偶联伙伴,实现了在饱和羧酸脱氢后继续级联合成更加复杂的γ-亚烷基丁烯内酯骨架。为未来药物设计等领域提供了新的可能性。

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